ศรีสะเกษเดิมเรียกกันว่า เมืองขุขันธ์ เมืองเก่าตั้งอยู่ที่บริเวณบ้านปราสาทสี่เหลี่ยมดงลำดวน ตำบลดวนใหญ่ อำเภอวังหินในปัจจุบัน ได้รับการยกฐานะขึ้นเป็นเมืองเมื่อ พ.ศ. ๒๓๐๒ สมัยกรุงศรีอยุธยาโดยมีหลวงแก้วสุวรรณซึ่งได้รับบรรดาศักดิ์เป็นพระยาไกรภักดีเป็นเจ้าเมืองคนแรก ล่วงถึงรัชสมัยรัชการที่ ๕ ได้ย้ายเมืองขุขันธ์มาอยู่ที่บ้านเมืองเก่า ตำบลเมืองเหนือ อำเภอเมืองศรีสะเกษในปัจจุบัน แต่ยังคงใช้ชื่อว่าเมืองขุขันธ์จนถึง พ.ศ. ๒๔๘๑ จึงเปลี่ยนเป็นจังหวัดศรีสะเกษตั้งแต่นั้นมา

ทิศเหนือ ติดต่อจังหวัดยโสธร และร้อยเอ็ด
ทิศใต้ ติดต่อประเทศกัมพูชาประชาธิปไตย โดยมีเทือกเขาดงรัก เป็นแนวกั้นเขตแดน
ทิศตะวันตก ติดต่อจังหวัดสุรินทร์
ทิศตะวันออก ติดต่อจังหวัดอุบลราชธานี